近年来，流感大流行已成为全球广泛关注的公共卫生问题之一。近日，中国流感监测网络发布的数据显示，我国大多数省份进入2018年~2019年冬春季流感流行季，流感活动水平继续上升。
虽然疫苗已经作为预防和控制流感的主要工具，但是由于疫苗的研制具有一定滞后性，并且现阶段的接种率仍较低，在应对流感病毒抗原漂移/转换以及基因突变和重组等方面，仍然存在很大的挑战。所以，抗流感病毒药物仍被广泛应用于高危人群的流行性感冒预防，控制流感大流行，以及针对重症和危重症病例的临床救治。
日益严重的耐药性问题
目前，临床主要应用的抗流感病毒药物是病毒神经氨酸酶抑制剂（NAI），它是继利巴韦林、烷胺类药物后一类有全新作用机制的流感防治药，能选择性地抑制甲型、乙型流感病毒表面神经氨酸酶的活性，阻止子代病毒颗粒在人体细胞内的复制和释放，可有效预防感冒和缓解症状。该药物在感冒初期48小时内应用，可明显缩短流感持续时间。但是，近年来由于流感病毒耐药突变株不断出现，也需要警惕NAI导致的耐药性问题。
NAI的代表性药物是奥司他韦，有胶囊和颗粒剂两种剂型，由于使用相对简便，敏感性较好，是目前临床应用最广泛的NAI。但是伴随该药物的广泛、长期使用，奥司他韦耐药率在全球已有逐渐增加的趋势。
例如，全球抗流感病毒药物销量约有60%发生在日本，同时，日本耐药株检出率也相对较高。在2007~2008年的季节性流感大流行期间，美国10%左右的H1N1流感株出现了奥司他韦耐药。而欧洲耐药比例更是高达40%~60%。WHO于2009年11月公布的全球甲型流感耐药性持续监测结果显示，多个国家发现奥司他韦耐药现象。2010年5月，WHO报告全球15000感染甲型H1N1流感临床样本中，312个毒株对奥司他韦耐药。
我国在2002年才开始引进奥司他韦治疗流感，与其他国家相比，时间较晚。因此，在我国检测到的耐药株比例也相对较小。2011年，我国流感监测中心的监测数据显示，几乎所有季节性流感病毒，包括甲型H3N2、甲型H1N1和新甲型H1N1流感病毒均对烷胺类药物耐药。虽然也已检测到耐奥司他韦病毒株，但药物敏感性仍较高，因此奥司他韦至今依然是我国抗流感病毒的主要药物。
病毒突变带来进一步威胁
根据目前的研究报道，与NA基因耐药有关的分子标记物主要有E119V、Q136K、D151A、I222V、H274Y、R292K和N294S。只要其中任意位点发生突变，病毒即产生耐药性。
2014~2015我国年度监测的B型流行株的氨基酸序列中，有8株Yamagata系病毒出现耐药位点突变，其中，6株病毒具有D197N耐药位点突变，1株病毒具有I221T突变，1株病毒具有A245T突变，这些病毒对NAI敏感性明显降低。同期监测的H3N2亚型流感病毒A/Hunan-Yuhu/11014/2014和A/Hunan-Yuhu/1853/2014的细胞分离株，在NA基因上有Q136K的变异。既往报道显示，此位点变异是在细胞扩增病毒的过程中发生的突变，在临床样本中还没有检出过，但此变异同时可导致H3N2亚型流感病毒对扎那米韦的敏感性降低。2016~2017年我国监测的甲型流感病毒H3N2中，有3株病毒的NA蛋白发现H275Y耐药位点突变，其他氨基酸位点未发生突变，这些耐药相关的关键氨基酸位点的变异可导致抗病毒药物的敏感性降低。
流感病毒突变株的出现，不仅使得抗流感药物的疗效下降，而且也给公共卫生安全带来进一步威胁。正如2014年WHO耐药报告中关于流感病毒耐药部分所提到的，如果抗流感药物的耐药性未被及时发现，人类可能面临流感大流行和疾病严重程度增加的危险。
一项研究流感病毒对奥司他韦耐药与人群感染流感病毒后临床并发症关系的Meta分析显示，奥司他韦耐药性与肺炎的发生率有相关性。奥司他韦敏感株感染患者，肺炎发病率约为1%~3%，是奥司他韦耐药株感染患者肺炎发病率的四分之一。
因此，医务工作者在抗流感病毒临床用药策略中，应尽量参考当地流行的病毒类型、亚型、耐药监测资料，以及患者特异的病理和生理状态，密切关注病毒变异导致的耐药现象对临床转归的影响，争取把用药导致的病毒耐药性，以及可能引发的公共卫生安全威胁降到最低。
（文/中日友好医院医院感染管理办公室副主任 郭丽萍
北京中医药大学管理学院硕士研究生 王莹丽）
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